Cell：靶向肿瘤相关巨噬细胞可服免疫治疗耐药性

利用人体自身免疫系统对抗癌症的免疫疗法，已经彻底改变了现代肿瘤学的格局。然而，尽管它在多种癌症中取得了成功，许多患者仍然对治疗没有反应或在后期出现复发。科学家们长期致力于精确定位癌症如何关闭免疫应答，并希望在病灶原位重新激活免疫系统。

魏茨曼科学研究所今日发表于《细胞》杂志的一项新研究表明，解决方案可能在于肿瘤自身的防御系统之内。该研究聚焦于巨噬细胞——这是一种大型、多功能的细胞，在身体各组织中执行重要功能，但当它们存在于肿瘤微环境中时，常常开始与癌症"同流合污"。

"多年来我们已知，在癌症中，巨噬细胞既可以是问题的一部分，也可以是解决方案的一部分，"魏茨曼研究所免疫治疗研究中心主任Ido Amit教授说。"肿瘤会劫持它们以抑制免疫应答并促进自身生长。我们的目标一直是重新'教育'这些细胞，而不是清除它们。"

在早期的研究中，Amit的团队及其他研究人员已经鉴定出一个尤其参与抑制抗癌免疫反应的巨噬细胞亚群：肿瘤相关巨噬细胞，这些巨噬细胞已转变为肿瘤的"盟友"。它们的标志性特征是异常高表达一种名为TREM2的受体，该受体协调了它们的抗免疫活性。那些肿瘤与这类巨噬细胞"勾结"的患者，通常治疗效果不佳，生存率也较低。

设计MiTEs以重编程免疫细胞

在这项新研究中，由Amit实验室的Michelle von Locquenghien、Pascale Zwicky博士和Ken Xie博士领导的团队，设计了一种旨在引导误入歧途的巨噬细胞重回正轨的生物分子：一种新型抗体，它通过同时阻断表达TREM2的巨噬细胞并促使其他免疫细胞攻击癌症，来唤醒患者的抗肿瘤免疫力。

后者是通过让免疫细胞接触一种名为细胞因子的激活蛋白来实现的。研究人员将这类新的免疫激活分子命名为MiTEs（Myeloid-targeted immunocytokines and natural killer/T-cell Enhancer）。

一个关键的挑战在于避免严重的副作用：当免疫系统在整个身体内被过度激活时，它可能无法总是区分敌友，从而在摧毁肿瘤的同时也破坏健康组织。为防止这种情况发生，研究人员采用了一种巧妙的工程策略。他们成功地为MiTEs装备了内置的"分子面具"，当这些分子在体内循环并前往肿瘤时，该面具能使其中的激活组件（IL-2细胞因子）保持沉默。

只有当MiTEs进入肿瘤后，这种分子面具才会被肿瘤部位特有的特殊酶移除，从而使得细胞因子在需要的地方被激活——这样，免疫反应就能被特异性地限制在肿瘤内部释放。

MiTEs对肿瘤发起多方位攻击

"MiTEs的双重功能使它们能够同时从多个免疫角度攻击肿瘤，"von Locquenghien解释道。"这些分子旨在将肿瘤的'盟友'及其抑制性微环境都转变为它的'阿喀琉斯之踵'。"

Zwicky强调了这种方法在改进癌症治疗方面的前景，特别是因为它通过许多癌症共有的免疫通路起作用，而非通过肿瘤特异性抗原。"由于MiTEs通过存在于许多患者和癌症类型中的免疫机制发挥作用，它们具有广泛应用的潜力，"她说。

这一创新成果得益于先进的技术和方法，包括大数据和空间转录组学的使用。"我们以单细胞分辨率绘制了人类肿瘤中的空间免疫结构图，发现携带TREM2的巨噬细胞通常直接定位在看似'耗竭'的免疫杀伤细胞旁边，"Xie说。"这种空间上的洞察引导我们设计出能够阻断免疫抑制性巨噬细胞，同时向杀伤细胞递送局部激活信号的生物分子，从而激励它们攻击肿瘤，同时将附带损伤降至最低。"

展望临床应用

这种方法体现了癌症免疫学中一个日益增长的趋势：设计能够重塑肿瘤微环境的疗法，而非仅仅专注于杀死癌细胞。"免疫疗法的未来在于将安全性与精准性结合起来——从内部重编程免疫生态系统，而非直接靶向癌细胞，"Amit说。

在小鼠研究中，MiTEs使得肿瘤缩小，并引发了巨噬细胞和免疫杀伤细胞中广泛的免疫重塑。当在源自患者的肾细胞癌组织样本上进行测试时，它们引发了强烈的免疫激活，包括唤醒杀伤性免疫细胞。

为了将MiTEs向临床应用再推进一步，科学家们计划评估其长期安全性，并进一步探索与现有疗法（包括化疗和放疗）的联合使用。初步结果表明，MiTEs与现有的检查点抑制剂具有协同作用，能放大整体的免疫反应。

这些发现为新一代安全、可编程的免疫疗法提供了蓝图，这类疗法能够克服当前治疗对多种恶性肿瘤的耐药性。

"我们的工作表明，通过理解肿瘤自身的防御机制，我们可以将其转化为机遇，"Amit总结道。"借助MiTEs，我们可能已经找到了一种方法，将肿瘤的'盾牌'转变为击败它自身的'武器'。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Michelle von Locquenghien et al, Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T and NK cell synergy for cancer immunotherapy, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.10.030.